D.S.O.-agenten Leon S. Kennedy är på uppdrag att rädda dr Antonio Taylor från kidnappare när en mystisk kvinna hindrar hans sökande. Samtidigt utreder B.S.A.A.-agenten Chris Redfield ett zombieutbrott i San Francisco, där orsaken till infektionen inte kan identifieras. Det enda offren har gemensamt är att de alla besökt Alcatraz Island nyligen.